Эльвита-Удивит

Инновации в ветеринарии. Первый отечественный препарат иммуномодулятор – иммуномаркер «Эльвита-Удивит» основанный на кинетическом принципе.

Ершова М.Л.1, Короткина С.А.1, Кондакова И.В.2, Кондаков С.Э.2 , Кузьмин В.Л.3

ООО «Алвита» 1 , Химфак МГУ им. М.В.Ломоносова (г.Москва) 2,

Санкт-Петербургская Государственная Академия Ветеринарной Медицины3



В последних документах WHO (world health organization) особо отмечается, что наиболее перспективными для безопасного применения являются препараты на основе аналогов естественных внутренних метаболитов, преимущественно растительного происхождения, т.е. пролекарства (prodrug). Вторым направлением на котором следует сосредоточить усилия являются исследования, выявляющие общие патогенетические механизмы, которые могут послужить мишенью для терапевтического воздействия в будущем.

Анализ литературных данных о существующих (изученных) биохимических путях с этой точки зрения, привел к выводу, что в медицинских целях совершенно не используются кинетические подходы, а именно, управление биохимическими реакциями, путем изменения кинетических параметров или говоря другими словами, направление реакции по нужному пути, путем создания избытка промежуточного продукта на одном из этапов. В условиях in vitro этот подход хорошо известен, на этом основана химическая энзимология. Но будет ли данный подход работать in vivo? Основы данного подхода были заложены в конце прошлого века Н.М.Эммануэлем одним из выдающихся срветских физико-химиков. Разработанный препарат «Эльвита–Удивит» основан на принципиально новом кинетическом подходе использования внутренних метаболитов побочных биохимических путей для создания фармацевтических препаратов. Препарат разработан в сотрудничестве химиками МГУ им М.В.Ломоносова и ветеринарными врачами СпБ ГАВМ, в рамках государственной поддержки коммерциализации передовых научных разработок России (Старт-2008 FASIE).

По механизму действия препарат «Эльвита-Удивит» отнесен к категории иммуномодуляторов и имеет ярко выраженные противоинфекционные, противовоспалительные, иммуномодуляционные, регенеративные свойства.

Препарат совместим с иммунотерапией, всеми лекарственными средствами различных фармакологических групп и может использоваться в сочетании с традиционными методами лечения. «Эльвита-Удивит» назначают для профилактики и лечения при иммунодефицитных состояниях различной этиологии, опухолевых и вирусных болезнях, желудочно-кишечных, респираторных, кожных, ушных и урогенитальных инфекциях самостоятельно и в сочетании с комплексной терапией.

В основу разработки «Эльвита-Удивит» легли работы американского биохимика Альберта Сент-Дьёрдьи (лауреата нобелевской премии по физиологии и медицине 1937 года) доказавшему, что глюкоза и форма ее хранения – гликоген – разрушаются или метаболизируются двумя возможными путями: анаэробным путем (в отсутствие кислорода), который ведет к образованию молочной кислоты, или лактата, и аэробным путем (в присутствии кислорода), или гликолизом, при котором глюкоза превращается в пировиноградную кислоту, или пируват, а затем в двуокись углерода и воду и то, что активация как кислорода, так и водорода необходима для реакций клеточного окисления. Сент-Дьёрдьи также открыл ферменты дикарбоновых кислот – янтарной и лимонной, – которые катализируют промежуточные окислительные реакции при превращении пирувата в двуокись углерода и воду. Эти открытия, заложили основу для будущих исследований Гансом Кребсом биохимических реакций, в настоящее время известных как цикл лимонной кислоты, или цикл Кребса.

«Эльвита-Удивит» представляет из себя стерильный раствор глюкозы (субстрат), к которому добавлены естественные метаболиты, аминокислоты и прочие «побочные вещества», на которые раньше «не обращали внимание». Концентрации веществ подобраны таким образом, что клетки с нарушенным метаболизмом (например пораженные вирусом или опухолевые) как бы «метятся» и иммунная система «видя» врага его уничтожает. В настоящее время ведутся разработки нескольких новых вариантов препарата. Например, в одном из вариантов, в качестве добавки используется глутатион, который участвует в синтезе лейкотриенов и является кофактором фермента глутатионпероксидаза. Он также важен в качестве гидрофильной молекулы, которая присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам в процессе их биотрансформации с целью выведения из организма (в составе желчи).

По механизму действия «Эльвита-Удивит» относится к категории иммуномодуляторов и обладает противоинфекционным, противовирусным и регенерирующими свойствами. Также препарат можно рекомендовать при терапии опухолевых заболеваний, а также для снятия интоксикаций. Предполагается, что воздействие «Эльвита-Удивита» на вирусы происходит в результате ингибирования внедрения вируса: путем его связывания с лактоферрином, или блокирования рецепторных участков мембран клеток-мишеней, или что не позволяет вирусу сорбироваться на клетке-субстрате. Противовоспалительное действие препарата основано на инактивации бактериальных липополисахаридов или активизации синтеза интерлейкина-18 и гамма-интерферона, которые являются антивоспалительными цитокинами при системных воспалениях. Препарат «Эльвита-Удивит» ускоряет созревание Т-клеток и активирует нейтрофилы, что приводит к усилению клеточной иммунной защиты против вирусов, эндогенных и экзогенных токсинов.

Предварительные испытания лабораторных партии препарата в промышленном животноводстве и у домашних животных показали высокую эффективность препарата. Особое восхищение у ветеринарных врачей вызвало то, что испытания показали полную совместимость с любой классической схемой лечения, что может служить дополнительным плюсом при внедрении препарата в ветеринарную практику, т.к. не требуется дополнительное обучение персонала на фермах.

Во время испытаний на сельскохозяйственных животных было показано, что применение препарата высоко эффективно при бурситах, маститах, эндометритах, вирусных заболеваниях невыясненной этилогии и т.д.

Спектр работы препарата очень широк. Отличительной особенностью препарата является наличие четко выраженной зависимости доза-эффект на единицу массы и порог срабатывания. Так же имеет значение место введения препарата. Для КРС доза в 1 мл введенная однократно подкожно не оказывала эффекта при вирусном заболевании, 5 кратное введение 1 мл подкожно – слабый эффект, при однократном подкожном введение 10 мл – терапевтический эффект наступал через несколько дней. При остром бурсите введение 10 мл препарата подкожно вызывает отложенный эффект в течение 3 недель, в тоже время повторное введение препарата в том же количестве приводит к локализации воспаления в течение 3-6 дней после введения препарата. Применение препарата в хозяйствах показало, что кроме лечебного эффекта препарат дает еще хороший экономический эффект. Расчеты проведенные экономистами хозяйств, в которых препарат испытывался обнаружили, что эффективность использования "Эльвита-Удивит" составляет 2.5 рубля на 1 рубль затрат.

Клинические испытания проведенные на кошках и собаках, которые планировались хозяевами к эвтаназии, ввиду отсутствия терапевтического успеха, с их согласия показали высокую эффективность предложенного подхода вплоть до спонтанного выздоровления.

В настоящее время препарат прошел успешные испытания более чем на 200 домашних животных: кошках, собаках, крысах и морских свинках и показал очень высокую эффективность. Апробация проводилась на животных с двусторонним воспалением легких, наличием опухолевых процессов в крайних стадиях, наличием метастазов, артритах, бурситах, вирусных заболеваниях невыясненной этиологии и т.д. При лечении опухолевых процессов у собак так же было отмечено, что применение препарата совместно с цитостатиками обеспечивает гораздо лучшую переносимость курса лечения или говоря другими словами снижает токсичность.

Особенно перспективно применение препарата для профилактики послеоперационных рецидивов. Выдержка из одного протокола испытаний.

Исследование проводилось на 12 кошках, разных возрастов от 10-16 лет. Животные поступили с генерализованной формой новообразований молочных желез. В процессе лечения выделилось три группы:

I группа: 2 кошки – с обширными новообразованиями, исхудавшие, неоперабельные. Было назначено лечение 1,0 мл *1р/день, 7 дней, в количестве 6-7 инъекций. Со слов владельцев состояние клиническое животных улучшилось. Продолжительность жизни животных увеличилась на 6-7 месяцев.

II группа: 5 кошек, разного возраста были подвергнуты оперативному вмешательству, но без дальнейшего лечения препаратом. У 2 кошек после операции спустя 4 месяца проявился рецидив роста опухолей. У остальных 3 кошек через 6-7 месяцев проявился рецидив роста опухолей. Во всех случаях животные теряли вес, состояние резко ухудшалось. Из этой партии 2-м кошкам была проведена повторная операция.

III группа: 5 кошек, возраст 11-16 лет, оперировались с обширной формой лимфосаркомы на стадии разложения новообразований, с потерей массы тела, отказом от еды.

Курс назначений: 1,0 мл *1р/день, 7 дней, в количестве 6-7 инъекций. У всех животных после операции состояние улучшилось, остановилась потеря веса.

Из 5-ти кошек только 1 кошка была подвергнута оперативному вмешательству повторно, (в связи с ростом новых опухолей другой локализации) через 11 месяцев.

Выводы: таким образом, в результате исследования были выявлены положительные аспекты действия препарата Эльвита-Удивит при ….. у собак и лимфосаркоме у кошек.

В настоящее время препарат официально зарегистрирован. С 2009 года начинается его серийный выпуск. Выпуск препарата для промышленного животноводства будет осуществляться в стеклянных пузырьках емкостью 10, 25, 50 и 100 мл. Для применения у домашних животных планируется выпуск препарата в ампулах и инсулиновых флаконах – 1, 2, 4 и 5 мл.

Рассмотрим, что обеспечивает препарату уникальные биологические свойства. Применение 5% раствора глюкозы в медицине известно. Раствор широко выпускается фармацевтической промышленностью в основном для парентерального питания. (МНН Декстроза. Химическое название: D – глюкоза.) Фармакологическое действие: Участвует в различных процессах обмена веществ в организме, усиливает окислительно-восстановительные процессы в организме, улучшает антитоксическую функцию печени. Вливание растворов декстрозы частично восполняет водный дефицит. Декстроза, поступая в ткани, фосфорилируется, превращаясь в глюкозо-6-фосфат, который активно включается во многие звенья обмена веществ организма.

 В некоторых зарубежных исследованиях было описано, что конечные продукты гликирования (КПГ) высокотоксичны и активно участвуют в развитии окислительного стресса и воспаления. Основными промежуточными продуктами, из которых образуются КПГ, являются альфа-дикарбониловые соединения, например, метилглиоксаль. Последний образуется из дигидроксиацетона-фосфата (ДГАФ), который получается при расщеплении фруктозо-1,6-дифосфата (ФДФ) гликолитическим ферментом альдолазой. При этой реакции расщепления также образуется глицеральдегид-3-фосфат (ГФ), который может превращаться в ДГАФ с помощью фермента триозофосфат-изомеразы (ТФИ) или может метаболизироваться далее до пирувата. Баланс этих реакций обеспечивает контроль уровня глюкозы в крови. В то же время, метилглиоксаль интенсивно синтезируется на поверхности клеток крови (в частности эритроцитов) при любом вирусном или хроническом заболевании.

Если исходить из основ кинетики ферментативных реакций, например уравнения Михаэлиса – Ментена, то можно заметить, что на рисунке 1 показано, что существует параллельная реакция, которая приводит к превращению глюкозы в побочный продукт ДГАФ с последующим превращением либо в метилглиоксаль (согласно теории абсолютно бесполезный) либо в ГАФ (альтернатива есть). В то же время этот «абсолютно бесполезный продукт» содержится в сыворотке крови (на самом деле на клеточной мембране) как в нормальных условиях, так и при воспалениях. Причем при воспалениях (патологических процессах) его концентрация возрастает непропорционально количеству других метаболитов воспаления. Такое биохимическое поведение характерно в основном для сигнальных молекул (гормонов). Таким использование в одной биологически активной композиции всех компонентов реакционной биохимической цепочки в подобранных концентрациях (глюкоза – субстрат, метилглиоксаль и аминокислота – конечные продукты побочной реакции) представляет собой реализацию классического регуляционного подхода.

При всем при этом, в организме существует механизм блокирования избыточного количества глиоксалевых структур – взаимодействие со свободными аминогруппами, которые в избытке в пептидах и аминокислотах.  можно сказать, что основной (через НАД) и боковой пути сильно различаются по скоростям реакции и, в принципе, ДГАФ является промежуточным соединением. Если создать некоторый избыток конечного вещества (глиоксалевая структура) и избыток субстрата (глюкоза), то через некоторое время весь метаболизм можно пустить по нормальному пути. Исходя из данных о том, что любая клеточная патология, сопровождается изменением метаболизма с нормального на гликолизный, кинетически блокируя гликолизный механизм можно быстро восстанавить систему. Поступление глиоксалевых структур в кровь в физиологически обоснованных концентрациях, просто выводит метаболизм на нужный путь. Глиоксалевая структура в совокупности с избытком глюкозы и есть тот метаболитный ключик, который снижает дополнительную нагрузку на иммунную систему.

Выглядит это очень просто, но за словами микродобавки и физиологически обоснованные концентрации стоят годы работы. Но именно целенаправленная работа и понимание механизма действия обеспечивает высокую эффективность разработанного препарата. В принципе, применение гомеопатических концентраций метилглиоксаля и глиоксаля в ветеринарии известно. Это гомеопатический препарат фирмы Hell (Glyoxal compositum) (Глиоксал композитум) содержащие Methylglyoxal Д10, Glyoxal Д10. И было бы интересно провести сравнительные испытания препаратов, т.к. цены различаются на порядок.

Проведенные сравнительные испытания показали, что введение чистого раствора глюкозы во всех ниже описанных случаях не вызывало никакого терапевтического эффекта, в отличие от гомеопатического препарата фирмы «Хеель» разработанный препарат работает там, где прототип не работает. Отличительной особенностью препарата «Эльвита-Удивит» является четко выраженная зависимость доза-эффект на единицу массы и порог срабатывания при подкожном применении. Так же имеет значение место введения композиции, что никак не согласуется с «информационным подходом» предлагаемым в гомеопатии.

Для КРС доза в 1 мл введенная однократно подкожно не оказывала эффекта при вирусном заболевании, 5 кратное введение 1 мл – слабый эффект. При однократном подкожном введение 8 мл – терапевтический эффект наступает на следующий день. При острых воспалительных процессах, как правило, для получения хорошего лечебного эффекта достаточно всего 1-2 инъекций по 4-8 мл в зависимости от массы млекопитающего.

Расширенные полевые испытания в рамках программы сертификации препарата на нескольких сотнях животных показали, что препарат так же может использоваться при лечении и профилактики вирусных инфекций невыясненной этиологии, лейкозах, артритах и бурситах, маститах и бронхопневмониях. Испытания проводились в ветеринарных институтах и клиниках г.Москвы и Санкт-Петербурга, а так же животноводческих комплексах Ленинградской области.

Суммируя все выше сказанное, можно кратко резюмировать достоинства и недостатки разработанного препарата.

Препарат не содержит каких либо химических веществ, которых изначально нет в организме млекопитающего.


Препарат с успехом применяется для кошек, собак, морских свинок, хорьков, шиншилл, кроликов и всех сельскохозяйственных животных. Он назначается животным подкожно 1-2 раза в неделю. Единовременная доза вводимого препарата зависит от массы животного. До 25 кг до 4 мл, от 25 до 50 кг до 6 мл, от 50 и выше до 8 мл. При острых воспалительных процессах, как правило, для получения хорошего лечебного эффекта достаточно всего 1-2 инъекций. Разовая действующая доза для взрослых кошек, а также собак мелких пород составляет 1-2 мл, для молодняка – 0,5-1 мл. Разовая действующая доза для взрослых собак крупных пород составляет 3-5 мл, для молодняка – 1-2 мл. С целью профилактики и для стимуляции неспецифической резистентности к инфекциям препарат «Эльвита-Удивит» вводят однократно по одной дозе.

Препарат не содержит консервантов, поэтому вскрытая ампула или емкость не подлежит хранению.

Противопоказаниями для применения препарата является непереносимость глюкозы.

Победа близка
НИИ канцерогенеза работает над проблемами возникновения опухолей в разных органах и развития метастазов, вторичных очагов опухолевого роста, – основной причины смерти онкологических больных. «Недавно выяснилось, что злокачественные клетки выделяют определенные вещества, которые модифицируют ткани в определенных органах, готовя «гнездо», чтобы метастазы «заякорились» и размножились, – говорит директор института. – Если заблокировать белки, участвующие в этом процессе, метастазирование прекращается». Это принципиально новый подход, но работа пока на стадии эксперимента: практического результата ждать также не менее 10 лет.
Определенных успехов добились ученые с химфака МГУ, которые искали способ борьбы с лейкозами. «Доказано, что лейкозы имеют вирусную природу, и мы решили бороться против вируса», – рассказывает сотрудник кафедры химической кинетики химфака МГУ профессор Сергей Кондаков. Вирусы размножаются внутри клеток организма, напоминает он, и иммунная система не опознает свои клетки как зараженные, вредные. «Наше вещество – не лекарство, а иммуномаркер, целеуказатель. Пометив пораженную клетку, оно дает сигнал иммунной системе, что эта клетка – враг. Она уничтожается, и распространения вируса не происходит», – объясняет Сергей Кондаков. Американские исследователи из Медицинского колледжа Корнеллского университета и Брукхейвенской национальной лаборатории очень близко подошли к аналогичному открытию. «В апрельском номере Nature они описали вещество миграстатин растительного происхождения, которое по формуле похоже на наше, и доказали, что оно блокирует метастазирование», – отмечает российский ученый.
Что же, можно ждать прорыва в лечении рака? Не исключено, но толь- ко если удастся решить финансовые проблемы. «Чтобы зарегистрировать новый препарат, на доклинические и клинические испытания нужны колоссальные средства, которых у нас нет, – констатирует Сергей Кондаков. – А продать за бесценок результат работы нашего коллектива мы не готовы». Поэтому пока «  Эльвита-Удивит » зарегистрирован как ветеринарный препарат и с успехом применяется для лечения заболеваний вирусной природы, а в ряде случаев и рака у животных.
  
Точные данные
Выпускник МФТИ Георгий Янковский разработал метод диагностики онкологических заболеваний на ранней стадии. Он позволяет отследить начало процесса метастазирования и, что самое главное, осуществлять контроль над эффективностью лечения. С помощью лазерной корреляционной спектроскопии и последующей математической обработки результатов обследования получают данные о сыворотке крови. У раковых больных обнаруживаются молекулярные комплексы размерами 600–8000 нм, в то время как у здоровых людей – 8–80 нм. "Чувствительность методики превышает 90% и значительно превосходит по этому показателю другие способы", – отмечает Георгий Янковский. Методика успешно апробирована и сейчас регистрируется для применения в ветеринарной практике.